李春霖專利師 廣流智權事務所 一、前言 專利法第五十八條第一項規定：「發明專利權人，除本法另有規定外，專有排除他人未經其同意而實施該發明之權。」。因此，未經專利權人同意，原則上他人不得自行實施專利權人所有之發明。然而，為顧及公眾利益，避免專利權人所擁有的排他權過於強大從而影響產業發展，專利法進一步於第五十九條、第六十條以及第六十一條規範專利權效力所不及之情事。筆者認為，所謂適應症排除機制 (Carve out)或可認為屬於類似概念，本質上也是一種為了顧及公眾利益而適當削弱專利權人排他權能的舉措，此從專利連結制度與適應症排除機制的法體系關係可見一斑。 二、專利連結制度 專利連結制度，顧名思義，是將學名藥的上市申請與其所參照新藥許可證所有人/專利權人的專利之有效性資訊予以連結1。我國於2018年以總統令公布增訂藥事法第4章之1西藥之專利連結。之後，食品藥物管理署（以下簡稱食藥署）再依藥事法授權訂定二個子辦法，分別為西藥專利連結協議通報辦法以及西藥專利連結施行辦法。食藥署另外還依據藥事法規定，建立西藥專利連結登載系統，以公開新藥藥品許可證所有人提報的專利資訊。於2019年8月20日，我國即正式施行西藥專利連結制度。 在專利連結制度的框架下，當食藥署核發新藥藥品許可證給新藥藥品許可證所有人（以下簡稱新藥所有人）時，若新藥所有人認有必要，則需於一定期間內至前述西藥專利連結登載系統登錄專利資訊。另一方面，當學名藥廠申請學名藥藥品許可證時，也需針對新藥所有人登載於西藥專利連結登載系統的專利提出四款聲明，其中第四款聲明即所謂的P4聲明，為「該新藥對應之專利權應撤銷，或申請藥品許可證之學名藥未侵害該新藥對應之專利權」。當學名藥藥廠提出P4聲明後，新藥所有人（通常即專利權人或其子公司）如果認為有侵權疑慮，則須於一定期間內提出訴訟並通知食藥署，讓食藥署暫停核發學名藥藥品許可證。若在一定期間內前述訴訟未有判決結果或判決學名藥藥廠未侵權時，則食藥署會核發學名藥藥品許可證2。如此一來，在較早時點即可確認學名藥的上市申請是否侵害專利權，使得新藥所有人與學名藥廠可於一定期間釐清專利爭議，且主管機關亦可據此做為准駁學名藥上市的依據，從而不會影響藥物使用及產生公共衛生議題3。 三、適應症排除機制 再者，適應症排除機制實與藥品專利的佈局策略有關，而藥品專利的佈局策略又基本上與其研發策略息息相關。以化學藥的研發為例，一般來說藥廠是先透過各種篩選手段找到治療特定疾病的活性成分，再接著進行各種藥理學試驗、藥動力學試驗、動物試驗、人體試驗、臨床試驗階段等。是以，當開發出一藥品時，以其活性成分本身作為核心專利請求保護所在多有，然後，若該活性成分被認為具高度市場價值，藥廠通常會再以該活性成分為基礎，針對該活性成分的不同劑型、晶型、衍生物、異構物乃至於給藥方式、製備方法、醫藥用途等，依據核心專利所記載的內容多寡，而以分割案方式或另案申請請求保護4，以期能有效地阻擋學名藥廠商過早進入市場。 進一步來說，如果活性成分本身與其醫藥用途都具有可專利性，則兩者可分別取得專利權。並且，如果醫藥用途專利係另案申請，由於專利申請日不同，即有可能發生活性成分的核心專利的專利權期限到期，而後續申請的醫藥用途專利的專利權期限尚未到期的情況。又對於單一活性成分而言，因為藥理機制類同的緣故，可能有機會適用於不只一個適應症（即所謂的老藥新用）。因此同樣地，也有可能發生對應活性成分某適應症A的醫藥用途專利的專利權期限已經到期，但對應另一適應症B的醫藥用途專利的專利權期限尚未到期的情況。如此一來，如果學名藥廠因為對應適應症B的醫藥用途專利的專利權期限尚未到期，即無法儘早使其可以用來治療適應症A的學名藥進入市場，則有可能損及民眾的用藥權益。為了達成公益與私利的權衡，在專利連結制度的框架下，規範了適應症排除機制。 依據藥事法之專利連結專章第四十八條之二十第二項規定：「第四十八條之十二之學名藥藥品許可證申請案，符合下列各款要件者，不適用第四十八條之十三至第四十八條之十八關於暫停核發藥品許可證與銷售專屬期間之相關規定：一、已核准新藥所登載之專利權且尚屬存續中者，屬於第四十八條之三第二項第三款之醫藥用途專利權。二、學名藥藥品許可證申請人排除前款醫藥用途專利權所對應之適應症，並聲明該學名藥未侵害前款之專利權。」。因此，依據上開法條的第二項第二款，在專利連結制度的框架下，學名藥廠在申請學名藥藥品許可證時，可於申請文件中排除醫藥用途專利權所對應的適應症，從而不需適用暫停核發學名藥藥品許可證的相關規定，此即所謂適應症排除機制，而可鼓勵學名藥廠儘早進入市場，也保障了民眾的用藥安全；另一方面，新藥所有人針對其尚有醫藥用途專利保護的專利權，仍擁有排他權。 由於在專利連結的框架下，侵權行為可能發生在學名藥藥品許可證的查驗登記之時（此時學名藥品可能尚未被製造出來），再者被控侵權藥品係基本上依據該仿單所載內容製成。因此，實務上對於藥品的專利侵權比對而言，一般會將被控侵權藥品的仿單與系爭專利的請求項予以比對，從而判斷被控侵權藥品是否落入系爭專利的請求項的專利權範圍。而依據前述適應症排除機制修改仿單是否即可避免構成專利侵權呢？本文將試圖以智慧財產及商業法院110年度民專訴字第9號5的判決內容出發，期能提供一些想法，判決之其餘爭執事項及判斷內容不再加以論述。 四、案例介紹：110年度民專訴字第9號 1. 案情簡介： 原告瑞典商阿斯特捷利康公司（以下簡稱原告）為系爭專利（TWI237720）之專利權人。系爭專利請求項1記載：「一種用於治療患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病患之異質接合家族性血膽固醇過多症之醫藥組合物，其包括治療有效量之(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載體。」。台灣阿斯特捷利康公司依藥事法第48條之3及第48條之4規定，就其進口販售且取得許可證之專利藥品，已登載系爭專利之相關專利資訊。 被告東生華公司（以下簡稱被告）就系爭藥品已向食藥署申請查驗登記，並依藥事法第48條之12及第48條之20規定以及西藥專利連結施行辦法第11條規定，於109年10月20日檢附原始仿單發函予原告，聲明系爭藥品並未侵害專利藥品所對照之系爭專利。系爭藥品其原始仿單之適應症記載「適用於作為飲食的輔助療法，用於原發性高膽固醇血症病人（不含異型接合子家族性）或混合型血脂異常病人可降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL-C)、脂蛋白元 (Apo-B)、非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-c)和三酸甘油脂以及提升高密度脂蛋白膽固醇」6。被告於110年5月4日庭呈系爭藥品之修正仿單，記載適應症為「原發性高膽固醇血症（不含異型接合子家族性）」7。 基於上開事實，原告主張，依被告所提原始仿單，系爭藥品已落入系爭專利文義範圍而構成直接侵權。原告並認為，即便依被告更改後之修正仿單作為本件侵權認定基礎，仍構成間接侵權。另一方面，被告則主張，系爭藥品未落入系爭專利請求項文義或均等範圍，不構成專利侵權。 另外，兩造對於侵權比對的對象見解也不同。原告認為，本件防止侵害之標的係系爭藥品，並非其仿單，仿單僅係用以佐證或輔助判斷侵權之書證，故本件據以比對之侵權對象應為系爭藥品本身，而非系爭藥品之仿單。另一方面，被告則是認為本件專利侵權訴訟於現階段並無實體被控侵權物，係預先澄清未來通過查驗登記取得藥品許可證後之系爭藥品是否有侵害系爭專利之虞，故判斷專利侵權自應以被告之系爭藥品修正仿單擬稿記載之藥品成分及適應症為被控侵權對象，與系爭專利之請求項進行比對。 2. 法院見解： 關於用途界定物的請求項解釋： 法院指出，所謂「用途界定物之請求項」是指請求項之標的為物，但於請求項中同時界定該物之應用領域或目的等技術特徵。於解釋時，應依據該用途特徵是否對於該物的結構或組成產生影響或改變，藉以判斷該用途特徵對於請求項之範圍是否具有限定作用。 依此，法院認為，系爭專利請求項1之「治療患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病患之異質接合家族性血膽固醇過多症」以及「治療有效量」都具有限定作用，應列為要件一併與系爭藥品比對，以判斷系爭藥品是否落入系爭專利請求項1之專利權範圍。 判斷系爭藥品是否落入專利權範圍： 法院認為，判斷系爭藥品是否落入系爭專利請求項1文義範圍之適應症依據，應以「系爭藥品完整仿單所引用之人體臨床試驗結果而賦予系爭藥品本身的療效」為準，並非完全以「系爭藥品之修正仿單」為據。 a. 考慮醫療合理性 法院說明，原則上，系爭藥品若為食藥署核准通過上市，則該修正仿單所示適應症即為臨床醫師或藥師用藥之參考指引，此有中央健康保險署「藥品給付規定通則」第7條8可參，故比對系爭藥品適應症是否落入系爭專利請求項1之範圍，理應以修改後系爭藥品完整仿單所記載之適應症，即以「原發性高膽固醇血症（不含異型接合子家族性）」為準。 然而，由於「原發性高膽固醇血症」與系爭專利請求項1要件編號1A之「患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病患之異質接合家族性血膽固醇過多症」，其成因均與基因相關且均會導致血漿中LDL-C過高，該修正仿單之適應症記載竟刻意排除「異型接合子家族性」，顯有疑問，自應須詳加考量該適應症是否可應用於臨床治療實務及可否為「修改後系爭藥品完整仿單所引用之人體臨床試驗結果」所支持而具有醫療合理性。 b. 修正仿單記載適應症不具醫療合理性，無法作為判斷專利侵權之依據 i) 不符合臨床治療實務 法院說明，依據全民健康保險藥物給付項目「附件六：藥品給付規定」第2節心臟血管及腎臟藥物之「2.6.1全民健康保險降血脂藥物給付規定」，該規定並未指出臨床醫師於開立降膽固醇用藥時，需要診斷原發性高膽固醇血症病患是否為「異型接合子家族性」高膽固醇血者之患者，故無須透過基因檢測先行判斷該原發性高膽固醇血症病患屬於何種基因型家族性高膽固醇血症後再予以治療。 並且，依據證據，法院進一步指出，縱使用基因檢測技術，亦無法完全區分原發性高膽固醇血症病患族群中非屬異型接合子家族性高膽固醇血者之患者。 因此，既然臨床上治療原發性高膽固醇血症病患並不會於第一時間診斷是否為異型接合子家族性高膽固醇血症患者，且縱使用基因檢測亦無法完全鑑別異型接合子家族 性高膽固醇血症患者之情形下，系爭藥品之修正仿單所載適應症「原發性高膽固醇血症（不含異型接合子家族性）」即難以應用於實際患者之治療，顯不符合臨床治療實務。 ii) 修正仿單所記載之適應症無法為修正仿單所引用之人體臨床試驗結果所支持 法院並依據證述及證據認為，依系爭藥品之臨床試驗結果可支持系爭藥品治療「非家族性原發性高膽固醇血症」及「異型接合子家族性高膽固醇血症」，但由於未含有同型接合子家族性高膽固醇血症病患參與臨床試驗，故更改後之系爭藥品修正仿單所引用之臨床試驗結果，並無法證明系爭藥品具有治療「同型接合子家族性高膽固醇血症」之效益。 由於同型接合子家族性高膽固醇血症屬於原發性高膽固醇血症之次分類，該發明所屬技術領域中具有通常知識者自可理解系爭藥品之適應症「原發性高膽固醇血症(不含異型接合子家族性)」，無法為系爭藥品修正仿單所引用之人體臨床試驗結果所支持。 除以上兩個論點外，根據證人證述，法院還進一步認定，依據系爭藥品修正仿單，系爭藥品（有效成分為：Ezetimibe + Rosuvastatin calcium）可治療「非家族性原發性高膽固醇血症」及「同型接合子家族性高膽固醇血症」，惟依我國臨床上治療實務，該非家族性原發性高膽固醇血症病患僅投予Statin類藥物治療即可有良好的治療反應，使用第二線藥物Ezetimibe之機率不高，而僅投予Statin類藥物治療而反應不佳需使用第二線藥物（如：Ezetimibe）之異型接合子家族性高膽固醇血症病患，卻排除在系爭藥品之適應症之外，更彰顯系爭藥品之修正仿單適應症應用於臨床治療具有醫療上之不合理性甚明。 基於以上論述，法院做出了系爭藥品修正仿單之適應症「原發性高膽固醇血症（不含異型接合子家族性）」，並不具醫療合理性的結論。 然後，法院說明為什麼本案不適用專利連結制度下適應症排除機制的理由：「…依藥事法第48條之20第2項規定雖可允許藥品藉由排除專利所保護之適應症，避免侵害他人藥品專利權，且藥品之適應症及治療對象，本應以食藥署核准仿單之適應症為準，惟考量本件之特殊性，系爭藥品之「原發性高膽固醇血症（不含異型接合子家族性）」不具有醫療上之合理性，已如前述，自難以該適應症與系爭專利請求項1要件編號1A進行比對，故比對系爭藥品之實際適應症是否落入系爭專利請求項1要件編號1A之範圍，自應參考系爭藥品修正仿單所引用之人體臨床試驗結果而賦予系爭藥品本身對「異型接合子家族性高膽固醇血症」之療效而認定。」。 是以，本案法院最終認定系爭藥品可為系爭專利請求項1所文義讀取，故系爭藥品落入系爭專利請求項1之文義範圍而構成侵權。 3. 本案後續發展 本案二審時9，因為言詞辯論終結前專利權之專利期間業已屆滿，被上訴人（原告）防止侵害之主張，已無權利保護必要，因此最終為原告敗訴之判決。 4. 小結 在我國專利連結制度框架之下，為鼓勵低價的學名藥可以儘快地進入市場，設計有適應症排除機制，讓學名藥藥廠能夠在其產品仿單排除掉仍有專利保護的適應症，並僅於其產品仿單記載沒有專利保護的適應症，而預期在不會構成專利侵權的情況下進入市場，一方面可以避免原廠藥壟斷性地宰制市場，另一方面也讓消費者除了原廠藥以外更多了學名藥可以選擇。 在本案中，修改前與修改後的仿單由於均記載「不含異型接合子家族性」的說明，已排除該適應症，因此筆者認為該等仿單均應屬於適應症排除的仿單。而本案中，法院對於上述說明內容是否確實排除該適應症，有較為細緻的操作與判斷方式。法院在判斷是否可以修改後的仿單作為侵權比對基礎時，雖另外基於臨床治療實務，創設了需要滿足「醫療合理性」的條件；惟筆者認為，此舉係可避免當事人的適應症排除的仿單在形式上規避但實質上仍構成侵權的情況，亦與適應症排除機制的本意對應，從而使侵權比對得以回歸到系爭藥品本質與系爭專利請求項之間的比對。
註釋： 1 陳蔚奇，論美國專利連結制度於我國實行之妥適性，國立交通大學科技法律研究所碩士論文， 頁 6，2010 年。 2 同前註釋2。 3 吳秀梅，淺談台灣西藥專利連結制度，專利師公會季刊第三十九期，中國民國108年10月。 4 筆者補充：此處以我國專利法架構說明，不考慮美國專利法有關部分延續案的情況。 5 https://law.judicial.gov.tw/FJUD/data.aspx?ty=JD&id=IPCV,110%2c%e6%b0%91%e5%b0%88%e8%a8%b4%2c9%2c20211026%2c2 ，最後訪問日期：2022年11月10日 6 適應症欄位第二段說明：「適用於作為飲食的輔助療法，用於原發性高膽固醇血症病人（不含異型接合子家族性）或混合型血脂異常病人可降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL-C)、脂蛋白元 (Apo-B)、非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-c)和三酸甘油脂以及提升高密度脂蛋白膽固醇」。 7 筆者補充：此修正仿單中，被告也對應刪除前註適應症欄位第二段內容。 8 「本保險處方用藥，需符合主管機關核准藥品許可證登載之適應症，並應依病情治療所需劑量，處方合理之含量或規格藥品。」 9 智慧財產及商業法院 110 年度民專上字第 9 號民事判決，https://law.judicial.gov.tw/FJUD/data.aspx?ty=JD&id=IPCV,111%2c%e6%b0%91%e5%b0%88%e4%b8%8a%2c9%2c20220721%2c2 ，最後造訪日期：2022年11月10日 作者簡介 姓名：李春霖 現職：廣流智權事務所 專利師 學歷：國立台灣大學法律學分班結業 國立嘉義大學應用化學所物理化學組 國立嘉義大學應用化學系 經歷：專利商標事務所國外部專利工程師 太陽能產業股份有限公司研發工程師 備註：本文僅為作者個人見解，與所屬單位及事務所無關。 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 本篇文章著作權歸屬撰稿人，其內容與見解不代表智慧財產局