蘇銳專利師 常在國際法律事務所 壹、前言：書面描述（Written Description）要件之簡介 專利制度旨在保護發明人智慧結晶的商業利益之外，同時兼顧社會公眾的利益。因此，其設計上除了給予發明人固定期間的排他性權利之外，同時也要求發明人所請發明必須滿足產業利用性、新穎性及進步性等要求以及必須以書面方式充分揭露其發明技術，使得所屬技術領域具有通常知識者能夠不須過度實驗的條件下再現該專利所欲保護的技術。 不論台灣或是美國，均在專利制度中有上述提及的「產業利用性」、「新穎性」、「進步性」、「書面描述／充分揭露」以及「據以實現」等要件。其中，美國的書面描述（Written Description）要件係規定於美國專利法第112條(a)項（35 U.S.C. 112(a)），該條係主要規定發明說明書必須包含所請發明的書面描述以及製造及使用該發明的書面描述，其必需使用充分、清楚、簡潔以及精確的用語，致使所屬技術領域具有通常知識者能夠據以實現。另一方面，台灣於專利法第26條第1項亦規定：「說明書應明確且充分揭露，使該發明所屬技術領域中具有通常知識者，能瞭解其內容，並可據以實現」。 因此，對於發明人及專利申請人（或專利權人）來說，書面描述／充分揭露的範圍為何至關重要。同時，在某些特定情況下，若發明人及專利申請人（或專利權人）不得不以負面描述在申請專利範圍中排除某些技術特徵以取得其專利權，或是該技術本質上即需以負面表列方式進行描述的時候，美國訴訟實務以及我國審查實務對此的態度為何，均值得關注。 據此，本文探討美國聯邦巡迴上訴法院2022年的Novartis Pharmaceuticals Corporation V HEC Pharm Co., Ltd.案，並且對照我國專利申請實務發展，嘗試提供相關指引。 貳、 美國專利書面描述要件之最新發展：NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORPORATION v HEC PHARM CO., LTD., et al. (Fed. Cir. 2022)
原告-被上訴人（Plaintiff- Appellee）Novartis Pharmaceuticals Corporation（Novartis）為US 9,187,405 （’405專利）之專利權人，並擁有商品名為Gilenya之藥物藥證，其活性成分為芬戈莫得鹽酸鹽（fingolimod hydrochloride），其化學式為(左圖)，其適應症為復發緩解型多發性硬化症（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS），劑量為每天0.5 mg。被告-上訴人（Defendant- Appellant）HEC PHARM CO., LTD.（HEC）向美國聯邦食品藥物管理署（U.S. Food and Drug Administration）提出Gilenya學名藥的簡式藥證申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。Novartis於美國聯邦德拉瓦州地方法院（United States District Court for the District of Delaware）起訴1，主張HEC之ANDA侵害’405專利之專利權。
’405專利共有6項請求項，其請求項1為： 「一種減輕或預防或緩解有需要之個體中復發緩解型多發性硬化症的復發之方法，包含經口給予該個體[芬戈莫得]游離型或醫藥上可接受鹽形式，其劑量為每日0.5 mg，不具有緊接在前之負荷劑量之給藥方案（absent an immediately preceding loading dose regimen）。」 根據雙方專家證人證詞，於醫藥技術領域中，所謂的「負荷劑量（loading dose）」係高於每日劑量，且通常作為首次給藥之劑量（first dose）。並且，某些多發性硬化症（MS）之用藥亦會使用負荷劑量。 ’405專利申請日為2014年4月21日，並主張GB0612721.1A之優先權，優先權日為2006年6月27日2。HEC主張GB0612721.1A申請案中欠缺對’405專利之書面描述要件，故’405專利之發明人於2006年之優先權日時並未擁有（possess）所請發明3。’405專利及GB0612721.1A說明書於本案上訴所爭執部分係實質相同，均描述利用S1P受體調節劑（包含芬戈莫得）來治療或預防「與脫髓鞘疾病相關的新血管生成（neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease）」，例如多發性硬化症。兩份說明書均指出芬戈莫得鹽酸鹽為S1P受體調節劑中尤佳的化合物，並描述試驗性自體免疫腦脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）之實驗。於EAE實驗中，係於Lewis純系大鼠中誘發模擬RRMS之疾病。於免疫11天後，所述大鼠係展現出急性病症，其於第16天時幾乎完全緩解，並於約第26日時復發。說明書均描述S1P受體調節劑，例如芬戈莫得鹽酸鹽，「當對動物投予自0.1至20mg/kg之口服劑量時，係顯著地阻斷與疾病相關的新血管生成」；同時，「大鼠中的疾病復發係完全被抑制，而其中芬戈莫得鹽酸鹽係以0.3 mg/kg的劑量口服投予，或是每兩日或每三日或每週一次以0.3 mg/kg的劑量口服投予。」 兩份說明書亦均描述了預言性人體臨床試驗（prophetic human clinical trial，「預言性試驗」），其中揭露於一臨床試驗中，RRMS患者係每日接受0.5、1.25、或2.5 mg的S1P受體調節劑（例如芬戈莫得鹽酸鹽）劑量，持續2至6個月。說明書的預言性試驗中並未提及負荷劑量。 然後，兩份說明書都描述了廣泛的可能劑量，這些劑量「將取決於，例如，所使用的化合物、宿主、給藥方式和要治療的疾病的嚴重程度」。這些可能劑量包括「每日劑量範圍較佳為大約0.1至100毫克」和「每隔一天或每週一次0.5至30毫克[芬戈莫得鹽酸鹽]的劑量」。 於美國聯邦德拉瓦州地方法院（「地方法院」）經歷4天的陪審團審判後，地方法院認定HEC的ANDA產品係侵害’405專利的專利權。地方法院亦認定’405專利並未因下列理由而無效：(1)欠缺「『不具有負荷劑量』之限制條件」以及所請「每日0.5 mg劑量」的書面描述；以及(2)欠缺新穎性。 關於請求項中「每日0.5 mg劑量」部分，地方法院認定所屬技術領域具有通常知識者應能理解，根據EAE實驗結果中成功劑量之一（每週0.3 mg/kg），發明人擁有「每日0.5 mg劑量」的發明。地方法院根據Novartis的專家證人之證詞，認定從大鼠每週0.3 mg/kg的劑量可推導至人類每日0.5 mg劑量。同時，地方法院認定在預言性試驗中也揭露每日0.5 mg劑量。因此，地方法院認定說明書已滿足「每日0.5 mg劑量」的書面描述要件。 關於「不具有緊接在前之負荷劑量之給藥方案（absent an immediately preceding loading dose regimen）」的書面描述要件，地方法院亦認定EAE模型以及預言性試驗亦提供足夠的書面描述。不論EAE模型以及預言性試驗均未提及負荷劑量。 地方法院認為，預言性試驗描述了給予每日0.5 mg芬戈莫得來治療RRMS，從「最初」開始。法院認為，相信專家的證詞，如果有指出負荷劑量，專利會說負荷劑量應該從「最初」給藥。同樣，地方法院認為，EAE實例揭露了一種不涉及負荷劑量的給藥方案。最後，法院認為，雖然該專利描述了其他的給藥方案，如「間歇性給藥」，但其並未描述用負荷劑量來處理這些方案。因此，地方法院認為，「EAE模型和預言性試驗...向所屬技術領域具有通常知識者表明，所請發明並不包括使用負荷劑量」。因此，該專利對該負面限制提供了充分的書面描述。 HEC對此不服，故上訴至美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）。因此，本案之爭點在於，當說明書中並未明文揭露排除某一限制條件時，若於請求項中包含該負面排除限制條件，是否滿足35 USC 112(a)的書面描述要件。 CAFC基於以下理由做成本案判決。根據Ariad v. Eli Lilly (Fed. Cir. 2010)案之判斷標準4，如果說明書能夠「向所屬技術具有通常知識者合理地傳達發明人在申請日擁有（had possession of）所請標的」，則表示該說明書對所請發明有足夠的書面描述。其測試係要求從向所屬技術具有通常知識者的角度，對說明書的「四個角落」進行客觀調查5。 關於每日0.5 mg劑量限制要件部分，CAFC主要認為預言性試驗和EAE模型提供了足夠的書面描述，其表明在優先權日的時候，發明人擁有’405號專利中所請的每日0.5 (mg) 芬戈莫得的劑量。預言性試驗描述了RRMS患者的芬戈莫得來鹽酸鹽的日劑量為0.5、1.25或2.5 mg。並且，說明書中其他地方對劑量範圍的揭露也沒有讓所屬技術領域具有通常知識者去偏離所請劑量。 CAFC同時認為，大鼠EAE模型描述了其他資訊，其為每天0.5 mg劑量的要件提供了進一步的書面說明。EAE模型描述了每周0.3毫克/公斤的劑量可以有效地「完全阻斷疾病相關的新血管生成，並完全抑制復發階段」。地方法院基於專家證人的證詞，認定從EAE實驗的每周0.3mg/kg的大鼠劑量中得出了請求項中所請之每日0.5mg的人類劑量。這些專家都作證說，所屬技術領域具有通常知識者能夠把EAE實驗中所描述的最低每日大鼠劑量（每周0.3 mg/kg）轉換成每日劑量（每日0.042 mg/kg）。地方法院故而認定，所屬技術領域具有通常知識者能夠立即認知到大鼠每周0.3mg/kg（每日0.042mg/kg）比現有技術中已知的最低有效劑量（每日0.1mg/kg）還低約60%。地方法院認為，所屬技術領域具有通常知識者能夠理解’405專利中的EAE結果因此表明，按比例更低的劑量（同樣大約低60%）也會對人類有效。CAFC進一步認定，所屬技術領域具有通常知識者「會理解發明人將他們的EAE實驗中被認為有效的最低劑量（每週一次，每次0.3mg/kg）轉換為0.5 mg的劑量」。 HEC主張地方法院對說明書EAE實驗有描述「每日人類0.5 mg劑量」之認定係為「未揭露的數學花招技巧（undisclosed mathematical sleights of hand）」。對此，CAFC表示，說明書無需逐字逐句地（in haec verba）描述所請發明，其僅需清楚地讓所屬技術領域具有通常知識者能夠認知到發明人已發明了所請標的6。 基於上述理由，CAFC認為地方法院對「每日0.5 mg劑量限制要件」之決定並無明顯錯誤。 另外，關於負面排除要件的部分，HEC主要係主張地方法院的認定與2006 Kappos案的認定不一致，其同樣地係未提及負荷劑量。對此，CAFC表示，基於先前判例，其係一再地表示對於負面請求項要件並無「新的及更高的標準」7。例如，CAFC曾經認定，若一請求項涉及使用不包含斯克拉飛（sucralfate）之醫藥組成物的治療方法，而說明書係解釋斯克拉飛已知有偶發的副作用，其係有足夠的書面揭露，「即便斯克拉飛可能是預防壓力性潰瘍的理想藥劑」8。在該情況下，有專家證人證言，所屬技術領域具有通常知識者能夠從說明書理解到，藉由所請調配物可以避免斯克拉飛的缺點9。CAFC曾經解釋，當說明書描述排除某項限制條件的理由時，則該負面排除限制條件係受到合理支持10。說明書描述排除的理由只是可以滿足書面描述要件的其中一種方法。 於本案中，CAFC認為預言性試驗係描述了給予RRMS患者「口服每日0.5、1.25或2.5 mg的芬戈莫得」，且進一步描述「一開始（Initially），患者係接受2至6個月的治療」。專家證人證言，由所屬技術領域具有通常知識者的觀點來看，如果該預言性試驗包含了負荷劑量，該專利（說明書）或明文描述出來，如果要有負荷劑量，有兩個地方會明白地說出來。其中一個可能會明文描述的地方是當說明書描述每日劑量時，會在低個每日劑量之前出現負荷劑量；另一個地方則是在於說明書描述「一開始（Initially），患者係接受2至6個月的治療」的部分。對此，所屬技術領域具有通常知識者會特別檢視第一天的劑量，而此時說明書係描述「每日劑量0.5 mg」。 最後，CAFC認為，本案中的書面描述和其他所有案件一樣，是事實問題。地方法院在認定’405專利中的負面排除限制條件之書面描述方面沒有明顯的錯誤時，CAFC並沒有像HEC所說的那樣建立新的法律標準，即：沈默就是公開。相反的，CAFC特別指出，根據卷內記錄，地方法院並沒有明顯錯誤地認定，所屬技術領域具有通常知識者會將’405專利的揭露內容理解有描述了「沒有緊接在前的負荷劑量」此一負面限制要件。 基於上述理由，CAFC認為地方法院對「『不具有負荷劑量』之限制條件」之決定並無明顯錯誤，故予以維持（affirmed）。 參、我國對於說明書揭露及負面排除要件的實務規定 我國專利法第26條第1項係規定（發明）專利說明書應充分揭露且能讓所屬技術領域具有通常知識者能據以實現所請發明。而在申請過程中，申請人可以藉由修正方式限縮或變更請求項範圍，以克服主管機關所提出的新穎性或進步性核駁理由。惟須注意者，修正之內容不可引入新事項（new matters）而超出申請時說明書、申請專利範圍或圖式所揭露之範圍11。 為了要服主管機關所提出的新穎性或進步性核駁理由，申請人有時會採取以排除（disclaimer）方式負面表列其不欲主張（亦即與先前技術重疊）之化合物。但是依據台灣專利審查基準12，如果被排除的內容無法直接且無歧異地由申請時所提說明書、申請專利範圍或圖式中得知者（亦即並未明文寫出該被排除的內容），會被認定該排除方式的描述係屬於「引入新事項」故而超出原揭露範圍。同時，審查基準對此有例外規定，認為「…若無法以正面表現方式明確、簡潔地界定排除後之標的時，得以「排除（disclaimer）」與先前技術重疊部分的負面表現方式記載，不視為引進新事項」13。 然而，我國智慧財產局於民國109年11月19日公布14，認定以排除方式修正（或更正）請求項，僅限於下列情況方屬適法：克服新穎性（專利法第22條第1項第1款）、擬制新穎性（專利法第23條）、先申請原則（專利法第31條），以及法定不予專利之標的（專利法第24條）等。亦即自民國109年11月19日後，我國以排除方式修正請求項限縮於上述各種情況。 肆、結語 根據筆者之執業經驗，申請人通常無法預測主管機關於審查過程中會引用何種先前技術。因此，在撰寫說明書及請求項的過程中其無法從申請專利範圍中預先排除與潛在先前技術重疊的部分，亦即要要求申請人於說明書中明文排除與特定先前技術文獻排除部分，無異強人所難。然而，在化學醫藥的類別案件中，此種狀況卻很常發生。 舉例來說，化學醫藥案件的化合物請求項通常是以帶有許多取代基的化學通式表示，並以馬庫西式來界定化合物上各個取代基的所有選項。這樣的請求項範圍涵蓋各個取代基選項的聯集，而以修正方式刪除某個（或某些）取代基的選項，對於該請求項範圍可說是牽一髮動全身。 而由上述2022年的NOVARTIS 案中CAFC的說理以及我國最新審查實務現況來看，兩國對於請求項中負面排除描述要件看法似乎有很大的不同。因此，我國實務工作者在同時準備我國及美國專利說明書以及後續審查過程中的時候，應特別留意兩國實務的差異處，以避免顧此失彼的狀況。 註釋： 1. United States District Court for the District of Delaware, Case No. 1:18-cv-01043-KAJ 2. 同上註 3. 法院表示兩造大部分係爭執’405專利說明書之揭露內容，然此處有必要回頭一併檢視其所主張之優先權案說明書，以決定’405專利是否能夠享有GB0612721.1A之優先權。 4. Ariad Pharms., Inc. v. Eli Lilly & Co., 598 F.3d 1336, 1351 (Fed. Cir. 2010) 5. 同上註 6. 同註5 7. Inphi Corp. v. Netlist, Inc., 805 F.3d 1350, 1356 (Fed. Cir. 2015). 8. Santarus, Inc. v. Par Pharmaceutical, Inc. 694 F.3d 1344, 1350–51 (Fed. Cir. 2012) 9. 同上註 10. 同上註 11. 專利法第43條第2項 12. 專利審查基準第二篇第六章（2021年版）4.2.2 (7)節，頁2-6-10 13. 同上註 14. https://www.tipo.gov.tw/tw/cp-85-883542-7afc9-1.html，最後造訪日期2022年4月20日 作者簡介 姓名：蘇銳 現職：常在國際法律事務所 專利師 學歷：國立清華大學生命科學系碩士班 國立清華大學生命科學系 備註：本文僅為作者個人見解，與所屬單位及事務所無關。 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 本篇文章著作權歸屬撰稿人，其內容與見解不代表智慧財產局